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当时正是1月中旬,来自中国神秘的呼吸道疾病开始被媒体重视起来。与此同时,温哥华生物科技公司AbCellera的首席执行官卡尔·汉森正在进行大流行模拟。
这家加拿大公司正在测试能多快找到有希望对抗MERS和SARS的冠状病毒的抗体。目标是在60天内识别并复制这些抗体。当1月21日华盛顿州出现美国首例Covid-19病例时,汉森缩短了该模拟的时间,专注于新的威胁。
汉森表示:“我们需要做的是找到血样。”2月28日,AbCellera公司从一位美国Covid-19早期患者那里得到一小瓶血液后,汉森和他的团队便立即开始寻找其中的抗体。
现在,他和其他科学家正努力在人类Covid-19幸存者的血液、实验室老鼠和其他动物的身上发现有效的抗体。目前最有效的物质是中和抗体,它既可以用来治疗患病者,也可以作为高危人群的临时疫苗。
尽管用于Covid-19药物瑞德西韦获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权,但专家们表示,这种药物并不能给病毒致命一击。至少在一年后才能研制出疫苗,我们还需要更多的治疗手段。
在未研制出疫苗的情况下,有人认为最有希望战胜冠状病毒及未来可能出现的新型传染病原体的,正是实验室模拟真实情况产生的抗体。身体检测到像SARS-CoV-2这样的外来入侵者时,就会激发免疫反应,并开始产生一系列针对入侵者的抗体,中和抗体尤其擅长帮助身体抵抗感染。
一名护士在处理新型冠状病毒肺炎血液样本
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科学家们希望利用一种或几种中和抗体作为药物,帮助那些感染Covid-19的患者更快康复,或者在开始时就防止接触该病毒的人患病。秘诀在于找到正确的抗体。把它们提取出来并进行分析,过去研究需要多年的时间。
但现在新技术正在加速这一进程,只需几天或几周的时间。如今,几家公司已经开始生产SARS-CoV-2抗体,并计划在今年夏天前开始在人群中进行检测。
利用抗体治疗感染可以追溯到一百多年前。19世纪90年代,科学家们开始用血清或血浆为人们治疗,这些血清或血浆取自已对白喉和破伤风等疾病产生免疫的马。这是一种救命的方法,也让首个使用该方法的科学家埃米尔·冯·贝林获得年首届诺贝尔医学奖。
至年埃博拉疫情爆发期间,医生使用幸存者的血浆治疗埃博拉病人。现在,美国和其他地区正尝试用这种方法治疗冠状病毒患者。
但是,这个过程也有不足之处。从Covid-19幸存者身上收集血浆,并将其运送到所有患者或接触者身上,是很难扩大规模的。血浆中还含有抗体以外的分子,这些分子对治疗疾病可能并没有帮助。那些追求抗体疗法的人认为,可以通过挑选强大抗体并进行大量产生,治疗将会更有成效。
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识别中和抗体就像大海捞针。纽约生物技术公司Regeneron正在为Covid-19研制抗体药物,负责传染病研究的公司副总裁克里斯托斯·卡拉苏说:“如果有人感染了病毒,他们会产生数十万种不同的抗体。有些抗体非常擅长阻断病毒。有些很可怕。”
免疫反应产生的大量抗体解释了对冠状病毒的免疫还有很多未知因素,仅仅是在血液中存在抗体并不一定意味着这个人是有免疫力的。而免疫力可能在于这个人身上有多少种抗体和哪种抗体,而且这种免疫力能维持多久还尚不明确。
科学家们现在正在通过结合病毒表面的“刺突”蛋白来寻找能够中和病毒的抗体。这个刺突一直是Covid-19研究的重点,因为它帮助病毒附着于人体细胞上,使其进入细胞内部。但目前尚未证实与刺突蛋白结合的药物能预防感染或帮助人们尽快地康复。
汉森说:“仅仅说发现了一种病毒抗体是远远不够的。必须找到一种能与之结合的抗体,而且必须结合牢固,这样它才能在非常低的浓度下中和病毒。”
血样于2月28日抵达阿布塞拉总部后,该公司立即开始筛选其中所含的万个免疫细胞。不到两周后,实验室已经识别出种不同的中和性SARS-CoV-2抗体,有希望的抗体名单缩小到24个。
汉森和他的团队使用了“芯片实验室”设备,它可以将20万个人体免疫细胞分离到微小的反应室中。这些免疫细胞导出抗体,然后用机器学习算法分析抗体,以确定它们是否具有制成有效药物的特性。
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3月中旬,AbCellera与制药巨头礼来(EliLilly)合作,进一步开发和生产抗体。希望在7月或更早的时候在人类临床试验中测试抗体药物。
与此同时,Regeneron公司的克里斯托斯和他的团队正借助于一种基因工程老鼠来发现抗体。这些老鼠培育成具有特定的人类基因,为制造抗体提供指导。当老鼠被有意感染上病毒或其他病原体时,它们就会产生人类抗体。
随后公司在这些老鼠身上寻找最有效的抗体。为了确定能找到正确的抗体,他们将鼠源性抗体与真正的Covid-19患者血样进行了比较。克里斯托斯说:“我们发现人源化小鼠的抗体和先前患病者的抗体在性质上非常相似,所以我们从中选出了最优的抗体。”
Regeneron公司已为一种药物混合物选择了两种抗体,预计将于6月开始临床试验,在Covid-19感染者身上进行测试。安进和VirBiotechnology等生物技术和制药公司也在竞相生产抗体药物,今年夏天就能在Covid-19患者身上进行临床试验。
学术科学家们也在协助寻找抗体。免疫学家詹姆斯·克罗带领范德比尔特大学的其他研究人员,利用加州BerkeleyLights公司开发的技术,在一天之内识别出种独特的SARS-CoV-2抗体。
这个耗资万美元的系统在指定时间利用微流控芯片和荧光灯来引导和分离成千上万的免疫细胞,来对它们进行分析。范德比尔特之后与阿斯利康展开合作,开发最有希望的抗体。
BerkeleyLights公司用于筛选抗体的微流控芯片
图源:BerkeleyLights公司
BerkeleyLights公司首席执行官埃里克·霍布斯表示:“在找到正确的抗体这一点上,没有人能百分之百的自信。我们能得到的病人样本越多,能找到的独特抗体就越多,全世界找到治疗方法的机会就越大。”
该公司与范德比尔特大学、埃默里大学和拉霍拉免疫学研究所组成了联盟,寻找并开发对抗冠状病毒及未来可能出现的新病原体的抗体。
科学家们希望抗体有两种用途:一种用于住院病人的治疗,另一种是作为一线医护人员的短期疫苗。把它作为一种临时疫苗使用可以使免疫系统做好准备,因此当遇到病毒时,所需的抗体已经存在。这种方法有可能完全预防病毒感染,或者至少可以减轻感染者症状。
但专家们尚未确定哪些人将从抗体药物中获益最多。汉森说:“还未确定是否有一种真正有效的抗体能在疾病的后期阶段改变疾病进程。可能性较大的是在疾病早期阶段,甚至是感染疾病之前,抗体能预防疾病或者防止疾病加重。”
研究人员也还不确定病人的服药剂量。汉森解释:已患病的人所需的抗体量可能会远远高于预防患病的人所需的剂量,因为“病毒尚未扎根,所以对抗起来也没有那么困难。”
哈佛T.H.Chan公共卫生学院免疫学和传染病教授菲利斯·坎基表示抗体的研究看起来充满希望,但她认为,包含抗体和另一种药物的综合疗法可能是治疗Covid-19重症患者的最佳方法。
她说:“如果感染较重,抗体一般在降低病毒(水平)方面非常有效。”但这些影响似乎是暂时的,“抗体的量以及发挥作用的时间都有一些局限性。”
有一种针对埃博拉患者的抗体药物,可以有效降低死亡风险,但似乎需要长时间静脉注射才能控制病毒。这种由Regeneron公司开发的药物由三种抗体混合而成。
然而,即使这些抗体药物在即将进行的试验中起作用,SARS-CoV-2也有可能发生变异,使其失效。每次病毒复制,它的序列都会有一定的变化。如果一种抗体以病毒的某个特定部位为靶点,该部位若变异,那么实际上它会毫无用处。
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而像Regeneron公司正在开发的抗体混合物可能会起到作用。如果病毒发生了轻微变化,并避开了一种抗体,那么第二种抗体“基本上可以保险些”,克里斯托斯说。
另一种降低变异可能性的方法是寻找广泛中和抗体,这种抗体可以阻断多种病毒,但很难找到。这些抗体在HIV研究中引起了人们相当大的兴趣,因为HIV病毒变异很快,但它们也存在不足。这些抗体的效力往往较低,这意味着可能需要更多的抗体来进行有效的治疗。
抗体药物也很难研制。需要几个月的时间才能培育出产生大量抗体所需的细胞。这种复杂的研制过程意味着抗体药物也很昂贵。
年的一项研究对年至年的抗体疗法价格进行了比较,发现每年平均价格为美元。其中包括已经在市场上出现的针对癌症和自身免疫性疾病的抗体疗法。
如果抗体药物起作用,它们可以将抵挡冠状病毒感染的浪潮,并在有效疫苗问世前为需要的人提供短期免疫,但这意味着制造商需要找到一种方法,在未来几个月和几年间生产出数百万的剂量来治疗患者并保护高危医护人员。
汉森说,未来发现和检测抗体的过程会变得更快。具备了快速识别有效抗体药物的技术和按需生产抗体药物的生产能力,全世界就可以为下一次冠状病毒或其他传染病爆发做好准备。
未来,我们将遇到更多的流行病。但技术的发展让我们充满信心面对危机。总有一天,我们会比今天前进得快得多。
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